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Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis e a relação entre animais e seres humanos: o que se sabe até agora

Luis Orlindo Tedeschi

Introdução

Transmissible spongiform encephalopathies (TSE ou encefalopatias espongiformes transmissíveis) são doenças que atacam animais e seres humanos em várias formas. Esse grupo de doença está relacionado com a degeneração do sistema neurológico devido ao acúmulo de uma proteína conhecida como prion, que é a abreviação do Inglês para proteinaceous infections particles. Tentativas intensivas de controle dessas doenças têm sido fracassadas devido ao longo período de incubação da doença.

As formas mais conhecidas desse grupo de doenças em animais são o bovine spongiform encephalopathy (BSE ou encefalopatia espongiforme de bovinos) comumente conhecida como a doença da “vaca louca” que ataca bovinos de forma geral, scrapie (carneiros, ovelhas e cabras), chronic wasting disease (CWD; cervos e alces silvestres), transmissible mink encephalopathy (TME; martas – animais utilizados para produção de peles), e feline spongiform encephalopathy (FSE; gatos domésticos).

Nos seres humanos as formas encontradas são o Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), new variant Creutzfeldt-Jakob disease (nvCJD) que pode estar ligada à doença BSE em bovinos mas que é indistingüível, Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS), fatal familial insomnia (FFI), e o kurú, uma forma de TSE encontrada em tribos indígenas que praticam canibalismo.

Na Inglaterra, o BSE resultou na morte de várias vacas de leite e possui uma provável, mas não demonstrada, ligação com a doença nvCJD em seres humanos. Existe uma grande possibilidade que outras doenças de grande importância que atacam seres humanos, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose amiotrópica lateral (ALS) tenham origem semelhante aos do CJD e BSE, ou seja, todas sejam causadas pelo acúmulo de uma certa proteína numa forma que não é reconhecida pelo corpo humano e acaba causando danos ao tecido nervoso, principalmente no cérebro.

Biologia das TSE

Desde a década de 1960 já se sabia que scrapie de carneiros doentes podia ser transmitido para animais sadios em testes experimentais conduzidos em laboratórios. Estudos intensivos realizados durante essa época encontraram uma proteína resistente às proteases (enzima que degrada proteínas), chamada de PrP27-30 com massa molecular de aproximadamente 27 a 30 kDa, que se alojava nos tecidos nervosos apenas dos animais contaminados com scrapie. Mais tarde, foi demonstrado que essa proteína (PrP27-30) era um produto resultante da degradação parcial de glicoproteinas (PrPSc ou PrPRes) encontradas nos animais infectados. Essas glicoproteínas (PrPSc ou PrP Res) são a verdadeira forma infecciosa do scrapie.

Devido à natureza particular desses tipos de doenças (TSE), várias teorias sobre o agente infeccioso têm sido propostas: (1) a hipótese de ser causado por um vírus, (2) a hipótese de um virino, partícula hipotética que seria constituída por um ácido nucléico circundado por complexos de lipídios e proteínas originados do hospedeiro, ou (3) uma proteína do hospedeiro modificada (prions). Essa última hipótese sustenta que o agente infeccioso é composto exclusivamente de uma proteína com forma e estrutura molecular modificadas. Nenhuma dessas três teorias é aceita totalmente.

Qualquer que seja a hipótese do agente infeccioso, elas têm que explicar os comportamentos fisico-químicos não usuais desse agente, que são: (1) resistência à inativação, (2) tamanho pequeno, (3) falta de respostas imunológicas do hospedeiro ao agente infeccioso e (4) não constatação de partículas viróticas através de microscopia de elétron.

Diagnósticos das TSE

Vários métodos para detectar TSE têm emergido nas últimas duas décadas. Anteriormente, apenas sinais clínicos e exames pós-mortem do cérebro eram utilizados para confirmar essas doenças. As lesões não eram detectadas a olho nú, mas a microscopia com facho de luz mostrou uma aparência de esponja em tecidos cerebrais de animais contaminados.

No começo dos anos 80, foi identificada a proteína PrP Sc como sendo um potencial traçador que poderia ser utilizado para diagnosticar as doenças. Entretanto, PrP era encontrado tanto em animais sadios com em animais contaminados. Além do mais, animais e seres humanos não apresentavam respostas imunológicas e portanto não poderia se utilizar da técnica de antígeno-anticorpo. Entretanto, foi descoberto que anticorpos poderiam ser gerados através de repetitivas administrações do PrPSc em animais de outras espécies que não ovinos. Esses anticorpos poderiam então ser utilizados para detectar PrP nos tecidos de vários animais. Atualmente os dois métodos que são mais utilizados para detectar PrP são (1) a digestão enzimática do tecido ou (2) a separação de proteínas por eletroforese. Ambos metodos são trabalhosos, requerem aparelhos sofisticados e mão-de-obra altamente especializada.

Caracterização de algumas TSE

BSE foi inicialmente descoberto ao redor de 1986 na Inglaterra. É uma doença que causa desordem no sistema nervoso. Os animais se tornam infectados após 2 a 8 anos de incubação. Animais infectados apresentam mudanças nos sentidos, nas habilidades mentais e nos movimentos; por isso são chamados de “loucos”. O quadro clínico sempre tende a piorar até a morte do animal. Até Maio de 2000, mais de 176 mil casos haviam sido identificados no Reino Unido (Figura 1).

Figura 1 – Número de casos de BSE no Reino Unido durante o período de 1987-1998

Figura 1

Scrapie (Figura 2) é uma doença fatal que afeta o sistema nervoso de carneiros, ovelhas e cabras. Existem relatos dessa doença na Europa há mais de 250 anos. Por isso existe uma linha de cientistas que acredita que a doença da “vaca louca” (BSE) é uma modificação do scrapie. Atualmente, sabe-se que essa doença pode ser transmitida tanto geneticamente (de mãe para filho) como por administração de tecidos contaminados em animais sadios. Não existe nenhuma evidência científica que o scrapie pode ser transmitido para seres humanos tanto através de contato como consumo dos produtos comercialmente disponíveis (carne, leite, etc).

Figura 2 – Núcleo do trato espinhal do nervo trigeminal na medula oblongada de um carneiro com scrapie. Os vacúolos estão presentes dentro do neurônio e no neutrófilo

Figura 2

Existem indicações que a seleção genética pode excluir os genes que transmitem o gene que causa o aparecimento do scrapie em carneiros. Entretanto, nenhum sucesso foi ainda obtido.

A Figura 3 mostra um cervo apresentando sinais clínicos da TSE chronic wasting disease, que é uma doença semelhante ao scrapie, mas que afeta os cervídeos entre as idades de 3 a 5 anos.

Figura 3 – Cervo (Odocoileus hemionus, mule deer) apresentando sinais clínicos de chronic wasting disease, uma TSE dos cervídeos

Figura 3

A Figura 4 compara dois núcleos de uma célula cerebral de um cervo sadio e um apresentando CWD. Até o presente momento, não existem evidências de contaminação de CWD para outros animais silvestres bem como para os seres humanos.

Figura 4 – Micro-fotografia do núcleo de uma célula do nervo vago de um cervo (Odocoileus hemionus, mule deer) sadio (esquerda) e de um cervo com chronic wasting disease (direita). Notar que não existe nenhum vacúolo na foto da esquerda, enquanto que na foto da direita, existem vacúolos dentro do neutrófilo e do neurônio

Figura 4

A TSE mais comum em seres humanos é o CJD. Os pacientes apresentam falta de memória crônica, deterioração mental, anormalidades nos movimentos motores e no equilíbrio, ou até mesmo dificuldade de fala e distúrbios visuais. Com a avanço da doença agravam-se esses sintomas e o indivíduo desenvolve tremores e movimentos repetitivos involuntários.

Geralmente os pacientes desenvolvem a doença entre 55 e 75 anos de idade. Nos EUA a média de idade de pacientes infectados com CJD é ao redor de 68 anos.

Outra TSE que afeta os seres humanos é o GSS. Essa doença se caracteriza pela perda de equilíbrio e movimentos frenéticos involuntários. O GSS é de 10 a 20 vezes menos frequente que o CJD.

Fatal familial insomnia (FFI) ocorre principalmente como uma doença hereditária. Pacientes apresentam distúrbios com o sono e geralmente possuem uma fala anormal, tremores, e/ou movimentos frenéticos involuntários. A região do cérebro afetada é o tálamo. Essa doença tem sido encontrada em várias famílias ao redor do mundo.

A nova variante do CJD (nvCJD) foi inicialmente proposta em Abril de 1996 quando alguns cientístas reportaram 10 casos de pessoas (16 a 39 anos de idade) apresentando sintomas semelhantes ao CJD. As características dessa doença são demência e movimentos frenéticos involuntários. A diferença entre a CJD é que além da presença de encefalopatia espongiforme nas células do cérebro, há a presença de plaquetas ao redor das lesões (Figura 5). Até Setembro de 2000, havia 82 casos de nvCJD registrados no Reino Unido, 3 casos na França, e apenas 1 caso na Irlanda.

Figura 5 – Histopatologia da nvCJD na Inglaterra. (a) Secção do córtex frontal mostrando áreas com agregados de plaquetas rodeados de degeneração espongiforme. (b) Plaquetas múltiplas e depósitos amorfos de PrP de imunopositivos

Figura 5

Relação entre TSE em Animais e Seres Humanos

Um vez que se comprovou que a CJD poder ser transmitida experimentalmente através de inoculação intracerebral em chimpanzés, várias especulações têm persistido sobre a possibilidade de uma forma natural de infecção dessa doença. Entretanto, não existe até o momento nenhuma prova dessa infecção.

Muitas das especulações não possuem uma base científica. Nos poucos casos nos quais se acreditava em infecção da doença, ficou comprovada a genética (uma mutação do gene PrP), como no caso das famílias de Judeus no norte da Africa.

Nos EUA, recentes análises estatísticas correlacionando o consumo de carne, cérebro, fígado e rins de animais e a doença CJD não apresentaram uma associação significativa. Outro estudo Europeu também não mostrou associação significativa entre a doença CJD e o consumo de bovinos, carneiros e porco, ou pessoas que gerenciam animais (fazendas) ou seus produtos (frigorífico e açogues). Entretanto, esse estudo mostrou que o consumo de carne crua ou cérebro foram significativamente associados com um aumento no risco de CJD. Entretanto, após uma análise de regressão condicional, não houve mais essa associação. Conclui-se que não existem dados disponíveis para mostrar evidência conclusiva entre uma relação das TSE de animais em seres humanos.

Entretanto, existe uma forte evidência epidemiológica e laboratorial entre nvCJD e BSE. Embora o método de transmissão não tenha sido claramente identificado, o consumo de produtos contaminados com BSE parece ser o mais provável. A falta de nvCJD em locais geográficos livres de BSE suporta essa associação. Deve-se notar também que o controle sanitário é importante para identificar essas doenças e, portanto, basear-se nessa hipótese não é cientificamente viável.

Um estudo experimental conduzido em Junho de 1996 mostrou que três macacos de uma espécie próxima ao homem, quando inoculados com uma mistura obtida de cérebros de animais com BSE, apresentaram doença similar ao nvCJD. Recentemente, mais suportes científicos foram encontrados relacionando BSE e nvCJD, mas nenhuma prova é conclusiva ainda.

Conclusões

Existem muitas especulações sobre as inter-relações e transmissão das formas de TSE que ocorrem em animais e seres humanos que, contudo, não possuem bases científicas. Portanto, qualquer iniciativa baseada nesses fatos preliminares são passíveis de estar completamente errada. Atualmente os seguintes fatos cientificamente comprovados são:

* Prions são partículas infecciosas que não possuem DNA ou RNA e são principalmente constituídas de proteína;

* Prions são originados de uma pós-translação de código genético PrP para as formas PrPSc na forma (-hélice para a forma (-pareada, provavelmente mediada por uma outra proteína;

* É possível que a forma PrP tenha alguma atividade normal no metabolismo e seja influenciada pela enzima superoxidade dismutase Zn/Cu (SOD);

* Além das doenças dos seres humanos CJD e GSS, existem fortes evidências ligando os prions a outras doenças neuro-degenerativas, tais como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson;

* Não existe nenhuma prova conclusiva entre BSE (doença da “vaca louca”) e a nova variante CJD em seres humanos, que foi encontrada na Inglaterra e em outros países Europeus, embora existam evidências muito fortes de uma possível ligação.

Outras Informações

Atualmente devido ao grande enfoque que têm sido dado ao BSE, várias instituições têm disponibilizado informações através da Internet.

* O texto completo do Dr. Stanley Prusiner, o responsável pelas pesquisas da teoria dos prions, publicado em 1998 quando recebeu o Prêmio Nobel pode ser encontrado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (www.pnas.org), volume 95, Novembro, páginas 13363-13383.

* O Council for Agricultural Science and Technology (CAST) publicou em Outubro de 2000 um relatório atualizado das TSE. Esse relatório pode ser obtido em www.cast-science.org

* Outros links disponíveis na Internet são:

o www.aphis.usda.gov/oa/bse/bsesurvey.html
o www.maff.gov.uk/animalh/bse/index.html
o www.aphis.usda.gov/oa/bse/
o www.doh.gov.uk/cjd

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